2005年，14岁的刘美含出演个人首部影视作品，她在与杨紫、马雅舒、许双共同出演的校园青春剧《女生日记》中饰演了没有缺点也没有个性的女孩郝佳。

2006年，刘美含又在与王志文、许晴、刘晓虎合作出演的都市情感剧《宽恕》中饰演了小李雪莉。

2007年，刘美含在与廖景萱、孙圳、黄安仪合作主演的少女魔幻剧《巴啦啦小魔仙》中饰演了好强又有些孤寂的严莉莉。

2008年，刘美含与蔡少芬、张智霖、杜汶泽共同出演了都市商战争剧《金钱本色》；同年，刘美含还与廖景萱、孙圳、黄安仪合作出演了现代青春喜剧《嗨，芳邻》。

2009年，刘美含参加了湖南卫视举办的快乐女声歌唱选秀比赛，并最终打入了全国15强；随后，刘美含加入天娱传媒并与李媛希、易易紫、泫京、那琳组成了首个中韩泰跨国女子团体i Me正式进军歌坛。

2010年，刘美含随i Me发行了首张团体EP《哎咿呀》；同年，刘美含还获得了韩国MAMA Mnet亚洲音乐大奖最佳新人奖。

2011年，刘美含与张钧甯、李浚赫、朱梓骁共同出演了浪

漫爱情剧《童话二分之一》，剧中刘美含饰演了古灵精怪却又内心细腻的富家大小姐京麒；同年，刘美含还与黄百鸣、吴尊、古天乐合作出演了个人的首部大银幕作品《开心魔法》。

2012年，刘美含又与戚薇、李承炫、路晨共同出演了根据日本漫画改编的都市言情剧《世界上的另一个我》，刘美含在剧中饰演了清纯可爱的林小昭；同年，因i Me团体的解散，刘美含也将个人的事业重心全面转向影视领域。

2013年，刘美含与王思思、艾晓琪合作主演的都市青春剧《青春万万岁》；同年，刘美含还与黄渤、徐峥、周冬雨共同出演了公路喜剧片《心花怒放》，而此片的票房成绩也最终突破了十亿。

2014年，刘美含与马伊琍、朱亚文、张兆辉合作主演了职场励志剧《北上广不相信眼泪》，并在剧中饰演了为爱痴狂的白领丽人梁伊。

2015年，刘美含参加了河北卫视的音乐代际沟通类节目《中华好民歌》，并在节目中演唱了难度颇高的墨西哥民歌《黄昏放牛》。